研究證實(shí)氨基水楊酸鈉干擾葉酸合成

[p]來自Weill Cornell醫(yī)學(xué)眼的研討人員在新研討證明氨基水楊酸鈉（PAS）一種常用于醫(yī)治結(jié)核�。═B）的藥物，經(jīng)過在葉酸組成中的一種要害酶加工分化成不一樣的產(chǎn)品，攪擾了隨后在這條信號(hào)通路中起效果的酶。這一宣布在11月1日《科學(xué)》（Science）雜志上的研討與早年以為其只與酶聯(lián)系，而并未參加處置葉酸前體的觀念各走各路，有可以標(biāo)明晰新的TB藥物靶點(diǎn)以及逾越酶按捺的抗菌新戰(zhàn)略。[br] [br]哈佛大學(xué)結(jié)核病研討人員Eric Rubin 說：“這真是個(gè)極好的比如，顯現(xiàn)了咱們并不真實(shí)知道許多藥物的效果機(jī)制。咱們常常在簡略的假定藥物按捺了某個(gè)進(jìn)程的情況下進(jìn)行操作，可是跟著咱們知道得越多，它變得越為的雜亂�！盵br] [br]多藥耐藥性結(jié)核病是全球范圍內(nèi)一個(gè)日益嚴(yán)重的問題，但是尋覓新的藥物是一個(gè)綿長而困難的進(jìn)程。英國倫敦大學(xué)學(xué)院微生物學(xué)家Alimuddin Zumla（未參加該研討）說：“因而有必要盡全部盡力最大極限地使用現(xiàn)已經(jīng)過實(shí)驗(yàn)和測驗(yàn)的藥物。發(fā)現(xiàn)PAS（一種經(jīng)過時(shí)刻檢測的醫(yī)治）并非經(jīng)過有用按捺它的靶酶起效果，而是被處置成代謝產(chǎn)品阻斷了葉酸組成的后期步調(diào)，標(biāo)明藥物開發(fā)應(yīng)該使用催化進(jìn)程而非按捺。”[br] [br]攪擾葉酸組成——DNA堿基組成的一個(gè)重要前體——是一個(gè)經(jīng)受檢測的抗生素戰(zhàn)略。圣猶他少年研討病院布局生物學(xué)家Stephen White（未參加該研討）說它被證明在人類中起效，由于不一樣于細(xì)菌，人類是從飲食中獲取葉酸，因而沒有可損壞的葉酸組成信號(hào)辦法。[br] [br]磺胺類藥物是在上世紀(jì)30年代開發(fā)出來一類抗生素，經(jīng)過模仿一種葉酸前體對(duì)氨基苯甲酸（PABA）與之競賽聯(lián)系酶，然后按捺酶對(duì)PABA的加工，可以對(duì)許多細(xì)菌品種很好地起效果。PAS于1948年初次用于醫(yī)治結(jié)核病，它也是模仿PABA，但只能弱小地按捺酶。奇怪的是，磺胺類藥物對(duì)結(jié)核分枝桿菌（M. tuberculosis）的效果差，而PAS卻能有用地按捺細(xì)菌成長。[br] [br]為了更多的知道結(jié)核分枝桿菌處置PAS和磺胺類藥物的機(jī)制，Weill Cornell 醫(yī)學(xué)院的Kyu Rhee和搭檔們轉(zhuǎn)向了代謝組學(xué)。他們?cè)谂嘤�物頂用每種藥物別離處置了結(jié)核細(xì)菌，并檢測了細(xì)菌的代謝產(chǎn)品改動(dòng)，發(fā)現(xiàn)磺胺類藥物被轉(zhuǎn)化為無活性的無法與PABA加工酶聯(lián)系的衍生物，使得這種酶可以自由地完結(jié)它的葉酸組成責(zé)任。[br] [br]早年科學(xué)家們估測磺胺類藥物不能對(duì)結(jié)核分枝桿菌起效果是由于它們無法進(jìn)入細(xì)菌，但是研討結(jié)果標(biāo)明磺胺類藥物“結(jié)尾進(jìn)入，但它們?cè)獾搅颂幹煤褪Щ�，”White說。[br] [br]Rhee研討小組發(fā)現(xiàn)PAS另一方面與酶聯(lián)系并被其加工處置，分化為了幾種不一樣的PAS甲基化產(chǎn)品，其間一種眾所周知具有明顯的抗菌活性。其他的PAS副產(chǎn)品好像影響了核酸組成信號(hào)�？偠�言之結(jié)果標(biāo)明PAS的靶酶將其轉(zhuǎn)變?yōu)榱丝山?jīng)過多種機(jī)制按捺細(xì)菌成長的抗菌產(chǎn)品，解說了它勝過無效的磺胺類藥的緣由。[br] [br]“這是反直覺的，”Rubin說。對(duì)結(jié)核分枝桿菌最大的影響并非是經(jīng)過PAS直接聯(lián)系PABA加工酶，其發(fā)生的按捺過分弱小無法有用地對(duì)立細(xì)菌成長，而是經(jīng)過酶相互效果生成PAS衍生物。[br] [br]Rubin說該研討標(biāo)明研討人員有可以需求調(diào)整他們的做法。發(fā)現(xiàn)可分化成有毒化合物的藥物，而非直接按捺要害酶的藥物是將來一種有用的辦法。[br] [br]White說此外Rhee的研討工作標(biāo)明核酸信號(hào)通路的下流靶點(diǎn)也有可以證明是有用的TB藥物靶點(diǎn)。辨別PAS代謝產(chǎn)品靶向的酶可以協(xié)助研討人員斷定哪些靶點(diǎn)有可以是最有用的。經(jīng)過優(yōu)化這些PAS衍生物損壞葉酸信號(hào)，研討人員或許可以使PAS成為更好的藥物。[/p] [p] [/p]